CAR-T细胞疗法在系统性红斑狼疮的治疗中展现出极大潜力

      系统性红斑狼疮（systemic   lupus  erythematosus ，SLE ）是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的自身免疫性疾病，主要影响年轻女性。由于体内有大量致病性自身抗体和免疫复合物而造成组织损伤，临床上可出现各个系统和脏器损伤的表现，如皮肤、关节，浆膜、心脏、肾脏，中枢神经系统、血液系统等等，该疾病在普通人群中的发病率约为0.1%，但患者死亡率是普通人群的3-4倍。SLE的主要特征是免疫耐受性被破坏，导致T淋巴细胞减少、抑制性T细胞功能降低以及B细胞过度增生，进而产生大量针对自身抗原的抗体，引起多器官损害。近年来，CD19靶向的CAR-T细胞疗法在临床研究中显示出了对系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌病、重症肌无力这几种自身免疫疾病的良好的治疗效果。

什么是CD19靶向的CAR-T细胞疗法？

CD19靶向的CAR-T细胞疗法是一种基于T细胞的基因工程疗法，通过从患者体内收集T细胞，在实验室中进行基因工程改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR）来识别并攻击表达CD19的B细胞。CD19是B细胞表面的一种普遍存在的抗原，对于SLE患者而言，B细胞过度增生是疾病的重要特征之一，通过B细胞高度特异性和普遍存在的表面抗原CD19靶向B细胞及其恶性后代，从而治疗B细胞癌症。

红斑狼疮传统治疗方法

系统性红斑狼疮（SLE）的传统疗法包括西医治疗和中医治疗两大类，西医治疗以激素、免疫抑制剂和生物制剂为主，中医治疗则以中药、针灸、穴位注射和中药外敷为主。

激素治疗通过抑制免疫反应和抗炎作用来减轻疾病症状，虽然有效，但长期使用可能带来一系列副作用。免疫抑制剂可以抑制免疫系统的活性，减少抗体产生，从而缓解SLE症状，但通常会伴随肝功能损害、骨髓抑制、感染等副作用。生物制剂是近年来发展起来的SLE治疗方法，通过靶向特定的免疫分子或细胞来抑制免疫反应，生物制剂的副作用相对较少，但治疗费用较高。

中医治疗SLE强调辨证施治，根据不同患者的体质和症状制定不同的治疗方案，副作用较小，但疗程较长。

因此，传统疗法在疗效、副作用、经济负担等方面都存在一些缺点，而CD19靶向的CAR-T细胞疗法在临床数据以及安全性的测试中都表现出了极大的优势。

CD19靶向CAR-T研究成果

根据最新研究，CD19靶向的CAR-T细胞疗法在SLE治疗中取得了显著效果。例如，德国Ellangen-Nuremberg大学的Fabian Müller博士报告的一项研究中，15名自身免疫疾病患者（包括8名SLE患者）在接受CAR-T细胞疗法后，病情得到改善，其中部分患者实现了无药物缓解，并保持了两年多无病状态。

2024年5月30日，中国学者在2024欧洲风湿病学大会（EULAR2024）上发布了一款CD19靶向的CAR-T细胞疗法在中国成年人活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的最新临床数据。这是一项在中国开展的单臂、开放、多中心剂量探索研究（NCT05765006），入组受试者将接受25×10 6（25M）、50×10 6（50M）、75×10 6（75M）或100×10 6（100M）剂量的CAR-T细胞静脉输注，以评估CD19靶向的CAR-T细胞疗法在系统性红斑狼疮患者中的安全性和有效性。

截至2024年4月8日，该研究已入组了共12例受试者并完成回输，最长随访时间已超过9个月。

在25×106（25M）剂量组，3例活动性系统性红斑狼疮成年受试者接受了单次CAR-T细胞静脉输注并完成至少4个月随访。该3例受试者均为女性，存在多器官受累，曾接受大剂量类固醇激素和免疫抑制剂治疗，其中2人病史超过10年，2人曾使用过生物制剂。输注后，该3例受试者的体征和症状持续改善，SELENA-SLEDAI评分由基线8-14分降至0或1分，3例受试者均达到SLE应答指数4（SRI-4），其中2例受试者达到更为严苛的狼疮低疾病活动度状态（LLDAS）。

至数据截止日，该3例受试者全部未再使用激素及免疫抑制剂等系统性红斑狼疮治疗药物。2例受试者发生细胞因子释放综合症（CRS），包括1例1级、1例3级；无神经毒性（NT）发生；2例受试者出现血细胞减少，1例受试者出现感染、巨噬细胞活化综合症（MAS）和浆膜腔积液。经治疗后在第60天左右均完全康复。

上述3例患者目前仍在研究随访中，截止目前，随访时间均超过6个月，患者的疾病活动度及临床症状仍在改善中。数据表明，即使在相较血液肿瘤适应症极低的剂量下，单次回输，仍能使中重度红斑狼疮患者获得较为深度且持久的疾病缓解，安全性良好。
截止目前，这项研究者发起临床试验（IIT）仍在进行中，以累积更多患者更长随访时间的数据。汇总目前接受了治疗，且已有至少3个月疗效资料的人群，100%患者达到SRI-4指标，其中4例患者已随访至6个月，仍100%达到SRI-4指标；在所有接受治疗的患者中，11例患者（91.67%）在回输后停用传统的激素、免疫抑制剂等药物。这不仅减轻了患者的药物负担，也减少了潜在的副作用。同时，绝大部分患者的器官损伤情况也观察到了明显的改善，系统性红斑狼疮疾病活动度和dsDNA水平均出现了明显的下降，24小时尿蛋白水平在回输后出现了显著下降。且100%患者均在回输后达到快速外周血B细胞完全剥夺，中位时间4天。所有剂量组CAR-T细胞回输后均快速扩增，在8天左右达到峰值，且观察到明确的量效关系。高剂量组患者PK峰值更高，B细胞完全剥夺时间持续更久。

所有剂量组的患者均呈现良好的安全性和耐受性，仅出现1例3级CRS，没有出现3级及以上神经毒性，仅2例患者出现3级感染，所有不良事件均能在经过相应治疗后恢复。

虽然CAR-T细胞疗法在治疗过程中可能出现一些不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）等，但整体安全性较好。根据研究数据，CRS的发生率较低，且多为轻至中度。

CD19靶向的CAR-T细胞疗法为SLE患者带来了新的治疗选择，尤其是对于难治性SLE患者而言，该疗法可能成为一种有效的治疗手段。江苏艾洛特医药研究院现已具备CD19靶向的CAR-T细胞制备技术，期待未来能够为更多的红斑狼疮患者解决病痛之忧！