有望攻克实体肿瘤！盘点最新CAR-T细胞疗法的突破性进展！

CAR-T 细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）是一种新型的癌症免疫疗法。该疗法通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够识别并杀死特定的癌细胞。
CAR-T 细胞疗法治疗的过程是先从患者体内提取T细胞，在实验室中对其进行基因改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），然后将这些改造后的T细胞重新注入患者体内，以识别和消灭癌细胞。

CAR-T细胞疗法具体包括以下步骤：

1.患者筛选与细胞采集：挑选符合条件的患者，采集其血液中的T细胞。

2.细胞工程改造：利用病毒载体将CAR基因导入T细胞，这些基因使细胞能识别肿瘤。

3.细胞扩增：在实验室培养并扩增修改后的T细胞。

4.细胞回输：经过淋巴细胞消耗性化疗的患者，通过静脉回输扩增的CAR-T细胞。

5.监测和支持治疗：回输后在医院监测患者的反应和副作用。

6.效果评估：通过血液和影像学检查评估治疗效果。

目前，在临床应用上，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中的应用已经相对成熟，成为许多复发或难治性患者的重要治疗选择，如B细胞前体急性淋巴母细胞性白血病（ALL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等非实体瘤。而近期在CAR-T细胞疗法上，医学界又有不少突破：

实体肿瘤的CAR-T治疗

CAR-T细胞疗法，原本主要用于治疗血液癌症，现在科学家正在将其应用于实体肿瘤的治疗，这一转变有望彻底改变癌症治疗领域。

日前，《南京日报》官方视频号“紫金山视频号”推出的访谈栏目《向新者》介绍了江苏艾洛特研究院的CAR-T治疗实体肿瘤取得的相关成果。

艾洛特医药研究院在CAR-T治疗实体瘤的研究中，主要取得了两个重大突破性成果：

1. 专利技术的靶向蛋白：癌症的纤连蛋白额外结构域B（EDB）特异性靶点

EDB靶点是纤维连接蛋白的可剪切变体，在恶性肿瘤或胚胎中特异性表达，且与肿瘤的生长、迁移、粘附和恶性程度密切相关。EDB靶点在几乎各种类型的恶性肿瘤中均有不同程度表达，且广泛分布于恶性肿瘤新生血管周围，是一种肿瘤特异性的通用实体瘤靶点。靶向EDB的CAR-T细胞通过识别恶性肿瘤表面与肿瘤间质的EDB抗原触发细胞免疫反应，解决了实体瘤靶点异质性与安全性的问题，改善了免疫抑制微环境，为持续地抑制和消除肿瘤细胞带来了希望，使患者真正受益。

2. 全新结构TCR融合CAR：

TCR是T细胞的天然受体，用于识别抗原。其识别激活T细胞是受各种因素限制的。但TCR对T细胞激活信号调控更强。CAR是人工受体，人为地赋予T细胞识别抗原，激活T细胞的能力。其缺点在于相对于TCR，对T细胞激活信号调控弱。艾洛特研究院结合了CAR和TCR的优点，使得人工受体能识别抗原后更好地调控T细胞激活信号。这一技术也获得了2022年度全国颠覆性技术创新大赛总决赛的最高奖——优胜奖。

艾洛特研究团队2023年在国外期刊BMJ Journals上的刊登了名为Treating solid tumors with TCR-based chimeric antigen receptor targeting extra domain B-containing fibronectin研究论文。

目前，艾洛特研究团队正在武汉大学人民医院肿瘤中心进行临床试验，现在一些受试者的肿瘤已经出现了明显缩小。该临床试验已有患者收获了良好的治疗效果，例如45岁的患者谢女士，她先后罹患脑膜瘤、脊椎纤维瘤和肺、颅脑孤立性纤维瘤，已和肿瘤打了12年交道。纤维瘤属于罕见瘤，没有药可以用，只能每年做手术。多年来，患者光是颅脑手术就做了两回，看病总共花了130多万元，至今两口子在外还欠了20多万元暂未能偿还。

谢女士从主治医师口中听说艾洛特团队自主研制的“肿瘤微环境靶点E全新结构TCR融合CAR细胞治疗技术”，就积极参加临床试验，在回输两次CAR-T后，她的情况开始有所好转，肿瘤出现了明显缩小。她现在的日常生活已经和普通人无异，例如早上起来把卫生搞完，下午去打牌、打小麻将，晚上就出去跳广场舞。

另一位患者赵阿姨，她曾经确诊卵巢癌，治愈后又患上了非小细胞肺癌，且发生骨转移，身体疼痛明显，基本只能躺在床上，活动受限。在尝试新技术第一次回输CAR-T后，赵阿姨自我感觉腹痛、腹胀等相关的症状有所缓解，人也能坐起来了。

武汉大学人民医院肿瘤中心书记、肿瘤一科主任姚颐介绍：“更难能可贵的就是（赵阿姨）她的整个精神状况好转了。检查结果显示，赵阿姨的肿瘤标志物已经在很大限度地在下降，所以给我们的感觉还是很振奋的，这也是我们这次研究的一个典型案例，给后续研究带来了很大的信心。”

实际上，通过CAR-T细胞治疗实体恶性肿瘤的尝试一直都在进行。最近，美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员开发了五种新的CAR-T疗法，这些疗法在小鼠身上对人类固体肿瘤进行了测试，结果显示，其中一种疗法在安全性和有效性上表现出色，能够显著缩小胰腺癌、胶质母细胞瘤和肺癌肿瘤。

这种突破性的CAR-T疗法通过改造T细胞，使其能够识别并攻击癌细胞。研究团队对CAR-T细胞中的关键蛋白进行了创新性改良，特别是引入了两种新的组分，极大地提高了T细胞对固体肿瘤的识别和消灭能力。

这些新组分包括一种新的单克隆抗体，它针对大多数固体肿瘤及其血管广泛表达的B7-H3抗原，以及一个之前未在CAR-T疗法中使用过的共刺激蛋白TMIGD2，该蛋白能够增强T细胞在肿瘤微环境中的活性和持久性。

这项研究不仅展示了CAR-T细胞在治疗固体肿瘤中的潜力，还为未来的癌症治疗提供了新的策略。

研究团队计划将这种新型CAR-T疗法发展成为一种“即用型”平台，这种平台能够同时针对多种肿瘤抗原，并根据不同的固体肿瘤类型进行个性化调整。如果临床试验成功，这将为治疗多种固体肿瘤，包括脑、肝、胰、卵巢、前列腺、肺、膀胱、结肠等癌症开辟新的途径。

参考文献：

Strengthening CAR-T therapy to work against solid tumors

https://www.sciencedaily.com/releases/2024/05/240508140644.htm

02

自身免疫疾病的CAR-T细胞治疗

近日，加州大学戴维斯分校健康系统（UC Davis Health）展开了一项关于系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN）的CAR T细胞治疗的临床试验。其研究的主要目的是评估这种新型疗法在提高患者生活质量方面的安全性和有效性。

研究方法：

·参与者筛选与治疗准备：研究计划招募18至65岁之间的12名患者，其中6人患有活动期的非肾SLE，6人患有活动期的LN。

·血液处理与细胞改造：参与者的血液将通过机器进行分离，提取T细胞，并通过遗传改造使这些T细胞表达针对B细胞的嵌合抗原受体（CAR）。

·CAR T细胞的扩增与回输：改造后的T细胞在体外扩增，随后将这些CAR T细胞（CABA-201）回输到患者体内，以消除有害的自身免疫B细胞并可能允许健康B细胞的再生。

研究结果：

·安全性与效果：文章中并未详细说明具体的定量结果，但提到在对SLE患者进行长达两年的监测期间，没有发生复发事件。这一结果表明CAR T细胞疗法可能对SLE的长期控制具有积极影响。

·临床指标的变化：通过单次CAR T细胞治疗，研究能够消除或减轻症状和疾病生物标志物。

·这项研究可能对自身免疫病的CAR T细胞疗法提供了新的突破。与传统的免疫抑制治疗相比，CAR T细胞治疗为患者提供了一种可能的一次性治疗方案，有望根本改正潜在的免疫缺陷。

这一新的应用方向不仅可能拓宽CAR T疗法的临床应用范围，同时也为其他难治性自身免疫疾病提供了新的治疗希望。这一进展表明CAR T细胞技术的适用性正在从肿瘤疾病向广泛的自身免疫疾病扩展，展示了其潜在的广泛临床价值。

参考文献：

A breakthrough for lupus treatment? Study explores CAR T-cell therapy for autoimmune disease

https://health.ucdavis.edu/news/headlines/a-breakthrough-for-lupus-treatment-study-explores-car-t-cell-therapy-for-autoimmune-disease/2024/05

03 

非实体瘤 CAR-T治疗的新进展

1. 多发性骨髓瘤的CAR-T细胞治疗

多发性骨髓瘤是一种影响骨髓的癌症，主要涉及称为浆细胞的成熟B细胞。浆细胞是免疫系统的一部分，负责产生抗体帮助抵抗感染。

在多发性骨髓瘤中，异常的浆细胞开始无控制地增殖，并且可以在骨髓中积累，从而干扰正常的血细胞生产，包括红细胞、白细胞和血小板。多发性骨髓瘤通常被认为是一种慢性且目前无法完全治愈的疾病，其在所有癌症中并不算特别罕见，但它也不是最常见的癌症类型。在美国，多发性骨髓瘤占所有癌症病例的约1%到2%，是所有血液癌症中第二常见的类型。根据美国癌症协会的数据，每年大约有3万新病例被诊断为多发性骨髓瘤。
       根据国际期刊Nature发布的最新研究论文CAR-T therapies in multiple myeloma: unleashing the future显示，在多发性骨髓瘤（MM）的治疗中，CAR-T细胞疗法
尤其显示出了前所未有的潜力。通过针对如BCMA（B细胞成熟抗原）等特定分子的靶向，CAR-T细胞能够有效地攻击并消灭骨髓瘤细胞。最近，FDA批准了几种针对BCMA的CAR-T细胞疗法，如idecabtagene vicleucel（Abecma）和ciltacabtagene autoleucel（Carvykti），这些疗法在临床试验中显示了良好的反应率和控制疾病进展的能力。

研究中解释了CAR-T细胞如何治疗治疗癌症

由于CAR-T细胞疗法在多发性骨髓瘤中的初步成功，激发了更多关于该技术在其他类型癌症中应用的科研和临床试验。这种扩展有望增强整个肿瘤治疗领域的治疗手段，对于改善传统治疗难以解决的复杂病例提供了新的希望和方向。

参考文献：

CAR T therapies in multiple myeloma: unleashing the future

https://nature.com/articles/s41417-024-00750-2

2. 新型“装甲”CAR-T细胞

在最近的美国癌症学会（ASCO）年会上，宾夕法尼亚大学的研究团队展示了一种新型的“装甲”CAR-T细胞治疗——huCART19-IL18，它在多次治疗失败的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中表现出了令人瞩目的疗效。

这种疗法的开创性之处在于，除了传统的靶向CD19的CAR结构外，还添加了能够分泌促炎细胞因子IL-18的功能，这种因子能够增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力。

该临床试验的初步结果显示，在20名接受过商业CAR-T治疗但病情复发或对治疗产生抗药性的患者中，有80%的患者在三个月内反应显著。这一疗效不仅给那些治疗选择已极为有限的患者带来了新希望，也展示了CAR-T细胞疗法在持续进化中的潜力。

研究团队还创新了CAR-T细胞的生产工艺，将细胞制备时间从常规的9至14天缩短到仅需三天。这对于患有快速进展型癌症的患者来说，意味着可以更快地接受治疗。这种新型CAR-T细胞的加入并未引发新的或意外的安全问题。目前，随访中的患者中，一些早期接受治疗的患者已达到两年以上的缓解期。

这项研究不仅提升了CAR-T细胞疗法在难治性癌症治疗中的有效性，也为未来癌症治疗提供了新方向。这种“装甲”CAR-T细胞的开发，标志着在细胞免疫疗法领域，我们距离实现更广泛的治愈可能又近了一步。

参考文献：

ASCO: New ‘Armored’ CAR produces significant responses in patients whose cancers don't respond to current CAR T cell therapies

https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/june/asco-new-armored-car-produces-significant-responses